Una importante investigación hecha en México descifró uno de los procesos del sistema inmunitario, y con ello ha abierto la puerta a un potencial blanco terapéutico para distintos padecimientos.

Tal trabajo, liderado por la inmunóloga Paula Licona Limón, y que acaba de publicarse en la prestigiosa revista Nature Immunology, tiene que ver con la respuesta inflamatoria con que el sistema de defensa del organismo reacciona naturalmente ante lo que percibe como una amenaza.

“Cada vez que entra un patógeno a nuestro cuerpo, o cuando tenemos una enfermedad, hay una inflamación que aumenta. Eso es normal. Para que eliminemos al virus, la bacteria o al hongo, tenemos que inflamar, y una vez que se controla el patógeno, esa inflamación tiene que bajar”, describe en entrevista la investigadora del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, refiriendo aquello como “un arma de doble filo”.

“Necesitamos la inflamación para resolver infecciones, pero si la mantenemos, si se hace crónica, también es detrimental”, agrega sobre esta abrasadora respuesta que, a decir suyo, cabría imaginar precisamente así, como un incendio.

Para controlar dicha conflagración, el sistema inmunitario cuenta con su propio “departamento de bomberos”: los linfocitos o células T reguladoras (Treg), esenciales para que el organismo regrese a su estado basal de no inflamación.

“Lo que encontramos fue una molécula que, si la quitamos, hacemos que el bombero se vuelva incendiario; o sea, pierde su identidad, se le olvida quién es, y empieza a inflamar en vez de frenar la inflamación”, apunta Licona Limón.

“Entonces, es una molécula muy importante para que la célula Treg se acuerde de quién es y haga la función para la que nació”.

Se trata de la proteína TIF1-gamma (abreviatura de factor intermediario de transcripción 1 gamma), que si bien ya era conocida y se había descrito su rol en distintos contextos fisiológicos, “su función en Tregs no se sabía, y eso es el trabajo que hicimos en el laboratorio”, precisa.

“Mi estudiante Eugenio Contreras Castillo es el primer autor de este artículo y quien hizo prácticamente la mayoría del trabajo; es un estudiante muy talentoso y brillante”, dice la inmunóloga sobre la labor del ahora investigador de la Escuela de Medicina de la Universidad de Standford.

Centinelas inmunitarios

Las células Treg, un subtipo de las células T descubierto en 1995 por el inmunólogo japonés Shimon Sakaguchi, son una población vital para el buen funcionamiento del sistema inmunitario.

Además de realizar su función supresora de la inflamación mediante diferentes vías, también desempeñan un papel muy importante en lo que los especialistas denominan “tolerancia”; “esto es que tu sistema inmune aprenda a reconocer lo propio de lo no propio, y no funcione o no reaccione o inflame contra tus propias células o tejidos”, explica Licona Limón.

“Son como centinelas que están en circulación todo el tiempo, asegurándose de que tu sistema inmune no empiece a atacar tus tejidos, como ocurre en contextos de diabetes, esclerosis múltiple, artritis y otras enfermedades autoinmunes”, ilustra la inmunóloga del IFC.

Tales células también ayudan a que las bacterias benéficas que integran la microbiota no se conviertan en blanco de ataques por parte del sistema de defensa del organismo. E incluso permiten que un embarazo se desarrolle sin que el embrión sea detectado como algo extraño.

“Piensa que ese bebé es producto de la combinación de genes del papá y de la mamá, y como tal los genes del papá pueden ser ajenos; entonces, nuestro cuerpo podría reconocer a ese producto como algo exógeno, algo que no es propio. Las células Treg permiten que una madre tolere a ese producto y no haya un aborto o rechazo, expone.

La importancia de este grupo celular es tal que los pioneros en su estudio, los estadounidenses Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, junto con Sakaguchi, recibieron el Nobel de Medicina 2025. Noticia que resultó un positivo aliciente para Licona Limón y el equipo que lideró respecto al valor de su propia investigación.

El hallazgo y sus posibilidades

Los investigadores hicieron uso de modelos animales transgénicos muy sofisticados para indagar la influencia de TIF1-gamma en la identidad antiinflamatoria de las células Treg.

“Son transgénicos que tienen al menos cuatro genes modificados () Generar un ratón así puede tomarte 2 años”, comparte Licona Limón. “Son ratones en los que quitamos a TIF1-gamma de manera célula específica, esto es: o en todos los linfocitos o en los linfocitos Treg, específicamente”.

De este modo, junto con ediciones genéticas que permitieron rastrear por colores la trayectoria de las células mediante microscopía o citometría, los investigadores hallaron que, cuando TIF1-gamma está ausente y se da un escenario de inflamación por autoinmunidad, infección o cáncer, las Treg pierden sus características regulatorias y pueden convertirse en distintos tipos de células inflamatorias.

Asimismo, identificaron que cuando se carece de TIF1-gamma hay un incremento descontrolado de la proteína beta-catenina, y demostraron que interferir con esta vía puede recuperar la estabilidad de las células Treg.

“Entonces, realmente creemos que identificamos a una molécula que es crucial para mantener la estabilidad de la Treg en contextos de inflamación”, subraya Licona, indicando que ahora trabajan con personal del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y del IMSS para probar si su hallazgo se puede extrapolar a la población humana.

El potencial terapéutico al tener identificado este “interruptor” molecular no es poca cosa; “imagínate que nosotros podemos controlar que se exprese mucho TIF1-gamma o se exprese poco, y hacer una Treg muy estable o poco estable en distintos contextos”, plantea Licona Limón.

“En un trasplante o en autoinmunidad, quieres que (las Treg) sean súper estables; entonces, por ahí le subo al volumen y le pongo más TIF1-gamma. En un contexto tumoral, quiero que no sean tan estables y que dejen trabajar al sistema para atacar al tumor; entonces, le bajo el volumen”, tantea la inmunóloga, lo que acaso eventualmente pudiera materializarse, entre otras formas, como una nueva terapia celular.

“La idea es que se puedan buscar estrategias para que, de manera dirigida y específica a mis células, podamos jugar con esta proteína (TIF1-gamma) y manipular esta función de estabilidad (de las Treg) a beneficio del paciente, dependiendo de qué tenga: infección, tumor, autoinmunidad, trasplante”.

La inmunóloga relata que tal esfuerzo ya ha atraído la atención de un investigador francés abocado a una miocarditis, una inflamación del corazón que TIF1-gamma estaría provocando; “entonces, también la apuesta es que podamos eventualmente colaborar a nivel internacional para explorar esas otras opciones”, enuncia la científica.

Un hito para México

Trece años de trabajo tomó esta investigación, tres de la propia Licona Limón durante su postdoctorado en la Escuela de Medicina de Yale, y una década por parte de Contreras Castillo, desde su servicio social hasta la maestría y el doctorado.

El último par de años, en realidad, lo dedicaron al arduo proceso para publicar en Nature Immunology, donde uno de los revisores continuaba haciéndoles solicitudes que ya rayaban en lo ilógico; “lo que optó por hacer la editora, y le agradezco, es que lo sacó. Y al final este artículo tuvo cinco revisores, cuando normalmente tienen tres”, señala la especialista.

Desde 2024, la investigación -que suma el trabajo de 31 colaboradores nacionales y extranjeros- se había dado a conocer en forma de preprint, y la inmunóloga dice haber pasado este tiempo con la inquietud de que alguien más se les adelantara.

“Yo vivía en paranoia porque, pues imagínate, después de 13 años, sería muy soberbio pensar que a otra persona no se le ocurrió estudiar esta molécula. Entonces, todo el tiempo cuidábamos mucho qué datos se mostraban a nivel internacional, sobre todo.

“Ya el paper enviado como preprint es una manera de lengüetear mi concha, de decir: ‘Ya es mío, es mi idea, yo ya lo encontré'”, prosigue, con humor y satisfacción por igual. “Ya teníamos la prueba internacional de que fuimos los primeros en decirlo”.

Finalmente, la investigadora celebra haber podido publicar tal trabajo en Nature Immunology -bajo el título TIF1y regulates stability of regulatory T cells during inflammation-, un hito por ser el primer reporte en la historia con un grupo mexicano como corresponsal. Uno de los revisores lo describió como “titánico”, y no es para menos.

“Porque viniendo desde México cuesta: cuesta más dinero, cuesta más perseverancia, paciencia, luchar contra el sistema, luchar contra los tiempos de aduana, tiempos de entrega de reactivos… Pero es una demostración de que el talento está; simplemente hay que seguir trabajando y perseverar.

“Todos podemos aportar, no importa donde estemos. Nos va a tomar más tiempo, pero sí se puede”, remarca Licona Limón, con especial interés en mostrar a jóvenes investigadores del País que sí se puede hacer ciencia trascendente desde aquí.